针剂生产过程内毒素控制方法总结
篇一：注射剂质量风险管理
1无菌保证风险与质量风险控制点
无菌保证的风险主要来自于以下，即：
● 产品灭菌前微生物污染水平
● 灭菌工艺的可靠性
● 容器密封完整性
● 无菌保证管理体系
（1）产品灭菌前微生物污染水平
产品灭菌前通常都存在一定程度的微生物污染。微生物污染主要受以下因素影响：
①原材料和包装材料中的微生物——风险在于其可能进入产品。
质量风险控制方法：
● 制定原辅料采购标准，规定微生物限度。通常应不超过100CFU/g，并不得检出致病菌。
● 进行供应商的确认时应重点关注供应商的生产过程对微生物污染、细菌内毒素污染、产品混淆和交叉污染风险的控制措施。
● 对供应商及其供应的原料进行年度质量回顾分析，以评估其质量状况。对有质量不良趋势的供应商应采取针对性的措施，如增加现场检查的频率，更严格的抽样方案。
● 严格管理仓储条件，确保原料储存过程中质量受控。如干燥、防虫、防鼠等。包装材料如玻璃瓶应定点采购，其包装应能防止昆虫进入，储存过程防止受潮长霉。
②生产环境
注射剂的生产从原料称量开始直至完成密封，都分别在相应的洁净区进行。生产过程各步骤都可能存在药物直接暴露于环境的环节，存在来自于生产环境中的微生物污染的风险。为控制上述风险，采用A、B、C、D四个等级的洁净区标准，分别对应注射剂的各生产工序。如能证明在动态下生产区的洁净度能符合上述标准，则来自环境的微生物污染风险是较低的。
质量风险控制方法：
● 洁净区应配置设计良好并经过验证、定期再验证且良好维护的空调净化系统。洁净区新风和人员数量的关系，应至少达到GB50457-2008《医药工业洁净厂房设计规范》规定的标准。
● 空调净化系统应保证持续稳定地运行。
● 空调净化系统停机超出规定时间后，应重新进行洁净区的验证。
● 精心设计、实施动态环境监控方案，保证监控数据能反映洁净区的实际情况。
● 对环境监控结果进行环境质量统计分析。
● 根据环境质量统计结果制定、修订环境监控警戒标准和纠偏标准，确保能及时发现、纠正环境恶化的趋势。
● 养成良好的个人卫生习惯和意识，即环境监控取样时段与非取样时段的行为一致。
● 制定SOP明确规定发生诸如停电、空调净化系统故障、环境超标等偏差应对措施。
③生产设备
注射剂通常采用固定的设备，安装了生产及在线清洗、消毒等多种工艺管道。因此设备存在残留物或微生物的可能，对产品有潜在风险。
质量风险控制方法：
● 设备在线清洁和在线灭菌的方法应足够详细，应包含所有影响清洁效果的参数，如水温、清洁剂浓度、流速、时间、阀门的开闭次序和时间、蒸汽温度、压力等的书面规定，以确保清洁效果的重现性。
● 清洁与灭菌方法，包括清洁、灭菌后最长存放时间应经过验证。
● 认真执行、记录清洁和灭菌过程，发生偏差应及时调查、纠正。
● 应制定、执行可靠的设备状态管理措施，保证设备的状态受控。
● 最好采用经验证的计算机化系统，自动执行、记录清洁和灭菌程序，设备状态管理由计算机完成。
● 与药品接触的公用介质（如压缩空气、惰性气体等），将对产品质量产生直接影响，因此需要对公用介质的质量进行严格控制，要求其质量等级应满足ISO8573.1（GB/T13277-91）的要求，即露点≤-40℃，尘粒数≤30.1mg/m（药品生产企业可按A级空气标准评定），含油量≤0.01 mg/m3。
④人员与生产操作
人员及其活动被视为最大的污染源。一方面通过人员对环境的污染间接影响产品带菌量，另一方面，某些生产操作中，人员与物料或药液有可能相互接触，从而直接污染产品。生产设备的状况、尤其是对降低药液带菌量有显著作用的过滤器、清洗输液瓶和胶塞的设备、灭菌设备等状态和性能，都对产品灭菌前微生物污染水平产生影响。
质量风险控制方法：
● 生产操作人员应掌握微生物的基本知识，养成良好的卫生习惯。
● 应配备质地良好的个人防护服装。所有进入洁净室的人员需经过更衣程
序培训，制定合理的工作服管理制度。
● 工艺及生产操作设计应能尽量降低人员和生产操作导致污染的风险。
● 选用质量可靠的药液终端过滤器，配合使用适当的预过滤器，以截留药。液中的微生物。终端过滤器使用后须经完整性测试，使用周期经过验证。
● 灭菌前各工序的最长时限应经过验证。
● 生产设备或生产过程发生偏差后应分批，并增补产品灭菌前微生物污染水平样品，为质量评价提供依据。
● 包装材料的清洗设备，如洗瓶机应经清洗效果和微生物残留验证。设置设备关键参数监控和报警装置。
⑤微生物在产品中的增殖
活微生物在适宜的条件下能迅速繁殖而使产品带菌量急剧增加。充足的水分是必要条件，不同的微生物适宜的繁殖温度跨度很大。药液的性质，如有无抑菌性、pH等也能显著影响微生物繁殖速度。通常可将原料和水混合作为生产的起始时间。一般分为配制时间，从配制结束到灌装结束的时间，从灌装开始到最后一瓶产品灭菌的时间等。在配制罐或灌装前的储罐中的药液的微生物和内毒素污染可视为均匀的，但经过灌装后，就有可能存在污染不均匀的情况。
质量风险控制方法：
● 根据经验和验证制定各步骤的时限。对每一种产品都应进行微生物繁殖验证。通过在产品中接入有代表性的菌株并在生产工艺温度下培养，可直观地获得微生物数量和时间的关系曲线。
● 生产过程中严格执行各步骤时限。发生偏差后应分批、取样。
● 对以上各风险因素和风险控制方法效果的评价，可通过对一定周期内产品灭菌前微生物污染水平检验结果进行统计分析而进行，如果超过95%的样品为低污染水平（如药液不超过10CFU/100ml），则说明生产过程整体上微生物污染风险控制措施是有效的。
⑥微生物耐热性检查
从灭菌原理可知，产品无菌保证水平不仅与灭菌前产品中的污染数量有关，也与污染菌的耐热参数相关。耐热参数（D值）的测定是非常繁琐且费时的工作，仅在灭菌工艺验证的微生物挑战试验中进行，很难用在日常质量控制。由于日常生产中产品污染的微生物绝大多数是不耐热的，因此可以通过简便可行的耐热性检查作为日常监控手段。
耐热性检查的步骤如下（应遵循无菌操作的要求）。
● 将100ml灭菌前的产品经0.45μm滤膜过滤。
● 滤膜浸没于装有产品的试管中，将试管置于沸水浴中，保持15分钟，迅速冷却。
● 试管中加入一定量的液体培养基，于30℃~35℃培养7天。
● 如无生长，则通过。如有生长，则说明可能存在耐热菌，需做进一步确认，如：测定D值或验证用生物指示剂做耐热性比较，以确定产品是否达到无菌保证水平。
（2）灭菌工艺的可靠性
灭菌工艺的目的是使具有一定微生物污染水平的产品，经灭菌后达到残存微生物概率不超过百万分之一的水平。灭菌工艺的可靠性通过以下四个环节保证。
①灭菌设备的适用性
灭菌设备的适用性是指灭菌设备执行灭菌工艺的能力，即灭菌设备对灭菌工艺各参数的控制准确度和精确度能否使任意位置的产品的实际F0值符合灭菌工艺规定的F0值范围。例如：某500ml规格的氯化钠注射液的灭菌工艺为121℃±1℃，F0值为12~20分钟，通过执行特定的灭菌程序，灭菌设备如能保证一定的装载方式下腔室内任意位置的产品实际达到的F0值在12~20分钟内，就说明
该设备的适用性良好。显然，灭菌工艺允许的F0值范围越窄，对灭菌设备的控制精确度、热分布均匀的要求越高。
现代化的灭菌设备为加热、冷却介质的流量，以实现预定的灭菌工艺，计算机同时自动记录整个灭菌过程数据。影响灭菌设备适用性的因素主要为灭菌设备的设计制造，安装、传感器的准确性和精确度、计算机程序、设备的维护保养等。
质量风险控制方法：
● 通过灭菌设备的设计确认，使灭菌设备以预定的灭菌工艺为设计目标。 ● 通过安装确认、运行确认、性能确认、灭菌工艺验证，证明设备性能达到设计要求适用于灭菌工艺。
● 至少每半年校验一次关键参数传感器，如温度传感器，至少每年进行一次灭菌设备再确认。
②灭菌工艺的验证
灭菌工艺的验证都要经以下四个步骤，因此质量风险控制方法需确保各步骤的有效性。
● 选择能抵抗灭菌工艺的生物指示剂。
● 考察各种变量对生物指示剂耐受性的影响（例如，生物指示剂的繁殖，生物指示剂与被灭菌物质之间的相互影响）。
● 建立生物指示剂在灭菌过程中破坏的定量指标。
● 测定被灭菌物质在特定工艺条件下实现无菌的可能性。
③灭菌工艺的执行
应确保灭菌设备执行了灭菌程序，完成了灭菌工艺。主要风险在于：
● 灭菌设备中的温度传感器准确度发生漂移，使记录的灭菌数据与真实值不符合导致的偏差。
● 意外事件如停电等导致的灭菌中断和数据丢失。
质量风险控制方法：
● 至少每6个月进行一次温度传感器的校验，每年对灭菌设备进行一次再验证，再验证或校验应至少重复运行两次灭菌程序，以证明其重现性。 ● 启动灭菌程序之前，操作人员必须确认设备、灭菌工艺、测温探头等均在验证或校验的有效期内。
篇二：中药注射剂的细菌内毒素检查
细菌内毒素检查法是应用鲎试剂检测内毒素的方法，具有灵敏度高，方法简便等特点，越来越受到人们的重视。我国1991年就收入卫生部部颁标准，1995年版《中国药典》正式收载该法。但主要是 用于一些西药的内毒素检查。近年来也有学者进行了中药注射剂的应用研究，取得了一定的进展，为了了解国内中药注射剂的细菌内毒素检测的研究现状，笔者查阅了国内公开刊物发表的论文，对有关中药注射剂进行细菌内毒素检查的研究现状作一综述，以供参考。
1. 板蓝根注射液 宋田政等研究结果L＝5Eu/ml，用0.25Eu/ml的鲎试剂，MVD＝20（倍）。样品为1：2、1：4稀释倍数，λ＞2.0Eu/ml,有抑制作用。按1：8、1：16倍数稀释后对细菌内毒素试验无明显干扰。取板蓝根注射液按家兔法规定检查10批均为阴性，细菌内毒素检查9批呈阴性，1批呈阳性，呈阳性的检品用家兔法检测家兔升温总和达1.38℃，接近不合格边缘。实验结果认为细菌内毒素法可用于板蓝根注射液的热原检测试验。
2. 刺五加注射液 廖建萍等研究结果L＝0.714Eu/ml,用0.25Eu/ml的鲎试剂，MVD＝2.8倍。刺五加注射液2倍稀释液对细菌内毒素试验无干扰。将3批热原检查合格 的刺五加注射液用BET水稀释2倍，用λ＝0.25Eu/ml的TAL，按细菌内毒素检查进行检查，结果3个批号均符合规定，与家兔法结果一致。
3.丹参粉针剂 冯文军等研究结果细菌内毒素理论限值（L）＝10Eu/ml，用0.125Eu/ml鲎试剂对4批丹参样品依法作内毒素检查，并增设阳性对照管，并用家兔法做热原检查，检验结果全部合格。
4.参附粉针剂 刘相辉等研究结果细菌内毒素理论限值（L）＝0.83Eu/ml,用0.25Eu/ml的鲎试剂MVD＝3.3（倍），取三批样品稀释成0.3mg/ml,1mg/ml两个浓度，按照《中国药典》规定的干扰试验方法进行实验，结果两个浓度对鲎试验均不存在干扰。三批样品检查结果合格。在进行鲎试验时，选择了不同厂家批号的鲎试剂进行灵敏度、干扰性试验和检测，检查结果均合格，说明鲎试验法检测参附粉针热原具有可行性。
5.生脉注射液 刘萍等研究结果的细菌内毒素理论值（L）＝5Eu/ml,用0`25Eu/m的鲎试剂MVD＝20（倍），根据MVD的计算值，将样品稀释至1：16的浓度，在此稀释下对试验无干扰，可用鲎试剂检查法来控制生脉注射液的细菌内毒素限量。
6.鱼腥草注射液 刘炜等结果钱腥草注射液可以由细菌内毒素检查代替热原检查。细菌内毒素检查合格的样品浓度是1：4稀释，合适的鲎试剂灵敏度为0.25Eu/ml以下（包括 0.25Eu/ml）。
7.β－七叶皂甙钠 罗宇芬等研究结果细菌内毒素限值L＝﹍1，λ＝0.05Eu/mg的检查灵敏度下，β－七叶皂甙钠注射液原液、1/4、1/8、1/12、1/16、1/20，5个浓度系列。结果β－七叶皂甙钠注射液原液、1/4、1/8浓度对检查有干扰；1/16、1/20浓度加内毒素的回收率均在有效范围50%~200%之间，样品溶液对鲎试剂反应
无干扰。本试验具有合适的灵敏度和快速的检查时间，在0.0500Eu/mg的检查灵敏度下，β－七叶皂甙钠进行1/16稀释，其标准内毒素反应时间少于30min，比凝胶法快一半。
8.大蒜注射液 孙燕等研究结果细菌内毒素限值L＝5Eu/mg,用0.25Eu/mg的鲎试剂MVD＝20（倍），将样品稀释至1：20的浓度，在此浓度下已无干扰作用，且具有较好的回收率，细菌内毒素检查法替代热原法检测大蒜注射液是可行的。
9.清开灵注射液 金卫民研究结果细菌内毒素限值L＝
7.46Eu/ml,用0.125Eu/ml的鲎试剂MVD＝69（倍），将原液1：60稀释后，消除了抑制现象，即对灵敏度0.125Eu/ml的鲎试剂无干扰作用中，可进行细菌内毒素检测，取6批为热原检查合格产品，经1：60稀释后进行细菌内毒素试验，结果两者一致。
10.注射用川芎液 劳海燕等应用动态浊度法，研究结果细菌内毒素限值L＝2.99Eu/mg,用0.05Eu/ml的鲎试剂，MVD＝1495（倍）通过对样品定量添加标准内毒素的干扰预试验，将川芎素原液及1：10、1：20、1：40、1：60、1：80稀释6个浓度系列，定量添加标准内毒素，其回收率分别为0.20%、74.70%、87.93%、87.09%、98、55%、119.20%；从中筛选最佳的检测浓度1：60稀释液，进行了3个批号正式试验，样品中定量添加标准内毒素，其回收率为120.4%、98.55%、85.40%。均在50%~200%有效范围，对鲎试剂干扰作用，可用于注射用川芎嗪的细菌内毒素检查。
11.5种中药注射剂 陈吉生等对复方丹参注射液、清开灵注射
液、茵栀黄注射液、参麦注射液、双黄连粉针剂的研究结果，细菌内毒素限值分别为22.5Eu/ml,11.25Eu/ml,22.5Eu/ml,12.5Eu/ml,0.208Eu/mg,用0.5Eu/ml的TAL，样品实际最大稀释倍数（MVD）分别为45、20、45、25、2.4mg/ml。对每个样品3个批号，分别使用2个厂家的TAL进行检查，结果均符合要求。上述5种静脉用中草药注射剂可以用BET法替代热原检查法，用于生产过程中间产品或成品的质控。
参考文献
1. 宋田政，徐春明，张永红，等.细菌内毒素检查法检查板蓝根注射液热原.中国医院药学杂志，2001：21（8）：506
2. 廖建萍，黄开颜，刺五加注射液细菌内毒素检查法的建立，中国药房，2002：13（4）：237
3. 冯文军，张端芬，陈亚强，等.丹参粉针剂的细菌内毒素检查方法研究.中医药信息，2002：19（2）：61
4. 刘相辉，吕春德，王彦波，等.鲎试验法检查参附粉针剂热原可行性研究.基层中药杂志，2002：16（2）：27
5. 刘萍，杨芳寅，胡汉昆.生脉注射液的细菌内毒素检查.中成药，2001：23（5）：334
6. 刘炜，罗清仁，唐美丹.鱼腥草注射液细菌内毒素检查的研究.中成药，2001；23（5）：339
7. 罗宇芬，劳海燕，林秋晓.动态比浊法鲎试验用于注射用β－七叶皂甙钠细菌内毒素检测.中国医院药学杂志，2002：22（1）：7
8. 孙燕，吴激，韩文斌，等.动态浊度法定量检测大蒜注射液中细菌内毒素.中国医院药学杂志，2002：22（2）：87
9. 金卫民.清开灵注射液细菌内毒素检查法的考察.基层中药杂志，2000：14（2）：11
10. 劳海燕，罗宇芬，林秋晓.注射用川芎素细菌内毒素定量法的研究.中成药，2002：24（3）：178
11. 陈吉生，杨泽民.5种中草药注射细菌内毒素检查方法的研究.中国药房，2001：12（5）：311
篇三：大容量注射剂质量风险分析与质量风险控制方法
一、大容量注射剂非PVC膜软袋输液的剂型特点
大容量注射剂非PVC膜软袋输液集制膜袋、塑料输液容器接口及塑料输液容器易哲式密封盖组合均在A/C级洁净层流罩内完成；制膜袋和塑料输液容器接口完成后同时灌装药液，并随时进行与塑料输液容器易哲式密封盖组合的热合，在A/C级洁净层流罩内完成所有热合工序，保证产品的洁净度，具有先进的控制系统和可靠的安全性能保障体系；生产原料选用国内生产的多层共挤膜、接口、组合盖，运用新型多层共挤技木，关键生产工序实现全密闭，有效避免了二次污染；确保了生产工艺质量控点的稳定性。
大容量注射剂非PVC膜软袋输液，彻底改变了传统的输液方式，使输液过程变得更为安全；同时，由于它与多种药物都有很好的相容性. 具有重量轻、密闭强度髙、不易破碎、不怕冷冻及便于运输，节省空间等忧点。
大容量注射剂非PVC膜软袋输液为最终灭菌产品，最主要的特殊性在于体积大、工艺过程复杂从而易导致
(1)发生微生物污染、内毒素污染和微粒污染后对使用者的后果更严重； (2)降低微生物、内毒素和微粒污染的技术复杂性较高； (3)厂房面积大且高，维持厂房洁净度的难度大、成本高； (4)生产设备体积大且固定，需要在线清洁和消毒灭菌；
(5)工艺管路和在线清洁消毒管路并存，连接复杂，发生污染和交叉污染的风险大； (6)内包材（非PVC膜软袋）生产过程，复合膜的采购、贮存、使用，制袋发生污染和交叉污染的风险大；
(7)大规模地处理物料和包装材料，生产周期较长，发生微生物污染并在生产过程中繁殖的概率增加。
GMP的很多基本要求，以及对无菌制剂的特殊要求，对本剂型而言需要特别关注并从严掌握。
二、生产工艺流程控制
大容量注射剂非PVC膜软袋输液工艺流程、生产级别及中间控制示意图：
(一)纯化水制备
将饮用水经石英砂过滤和活性碳过滤去除水中有机质及微粒，再经过阳离子交换柱（软化器）制得软化水，精密过滤器过滤后经二级反渗透制得纯化水。
饮用水→机械过滤→活性炭过滤→精密过滤→阳离子交换柱→一级反渗透→二级反
渗透→贮罐→至各用水点。 (二)注射用水的制备
纯化水→多效蒸馏水机蒸馏→注射用水→贮存→至各用水点过滤后使用。
纯化水经多效蒸馏水机蒸馏制得注射用水，经80℃以上保温或70℃以上保温循环，用泵输送至各使用点，各使用点使用前须安装0.45um和0.22um滤芯（膜）过滤后使用。 (三)原辅料称重
1.在D或C级洁净区进行。应设计有足够大的待称重原料和己称重原料的存放场地。 2.适当的备料管理方法。要特别注意一批产品使用多个容器的原辅料时避免遗漏、多称或混淆，尤其包装容器体积悬殊时。同一批产品使用的多种原料应集中 存放。
3.合理的气流方向，防止粉尘大量扩散，减少交叉污染风险；防止对称量人员的潜在健康风险；降低称量人员对物料的微生物污染风险。
4.称量器具的量程应适用。
5.应有足够的供双重复核的场地。通常应由QA控制人员对称好的物料品种及重量复核。
6.同一批产品使用的多种原料应集中存放。
7.更换称量品种时应进行清场和必要的清洁；应定期对场地、称重设备和捕尘设备等进行彻底的清洁。
与上述注意事项相关的SOP或相关规定至少包括以下内容：原辅料外包装的清洁；备料间的清洁与消毒；人员更衣；原辅料的配料过程；配料用具的处理；已称量原辅料的复核；配料标签管理等；已称量原辅料的暂存等SOP。 (四)配制
配制程序： 加热煮沸
物料（已称量物料）→ 浓配脱碳→稀配→ 粗滤→精滤
调PH、加活性炭
符合规定灌封
1．浓配和稀配
我国大部分企业采用浓配、稀配两步。通过加入活性炭粉末于热的浓溶液中，以吸附分子量较大的杂质，如细菌内毒素。但该工艺有明显的缺点：
①活性炭中的可溶性杂质将进入药液而无法除去； ②容易污染洁净区和空调净化系统。
从风险一利益角度，更合理的配制工艺是一步配制。 2．一步配制法
目前工业发达国家已普遍取消了加活性炭浓配--过滤--稀配的传统工艺，而采用不加活性炭的一步配制工艺。一步配制法避免了传统工艺的风险。采用一步配制法的前提是原料生产企业采用可靠的去除细菌内毒素污染的工艺，如粗品溶解后加活性炭处理后结晶，
使活性炭带入的可溶性杂质留在母液中。原料生产企业还应采取防止微生物污染的措施，能稳定可靠地供应微生物和细菌内毒素污染受控的原料。
配制投料过程中应通过收集核对物料标签等措施进行投料复核，保证原辅料按要求加入。 (五)过滤
大容量注射剂通常采用孔径为O．22微米的筒式终端过滤器，并配合使用适当的预过滤器，截留溶液中的微粒和微生物。
应在使用前后对终端过滤器进行完整性试验，如发泡点试验，以确保过滤效果。也有采用两个串联的0．22微米终端过滤器以进一步降低使用过程中过滤器破损的风险。 (六)制袋、灌封
制袋灌封工序为C级洁净生产区，制袋灌封在A/C级层流罩内操作 制袋灌封程序：
送口管
↓
送膜→印字→压袋热合成型→袋口预热→热合成型→袋口焊合→撕边→袋送出（剔除送盖
↓
焊合→出袋→进下工序。
1.检查确认操作间清场情况，有上批清场合格证副本，无上批生产遗留物。 2.每个批次生产前应对产品或容器密封包材接触的设备部件进行清洗和灭菌； 3.三层共挤输液膜应在洁净A级层流罩下脱去内包装；
4.检查确认印字模版核对品名、规格、批号、生产日期、有效期、使用说明等，共挤膜上印字应符合本企业软袋输液标签内容及要求；
5.确认设备完好，模具规格与批生产指令相符，药液计量泵管路及灌装计量符合要求； 6.确认生产环境符合生产工艺要求，灌封间与相邻房间应保持适当的压差梯度，相对压差≥5Pa，温度18℃～26℃，湿度45%～65%；灌封机A/C层流罩与相邻生产环境保持适当的压差梯度；
7.制袋成型温度控制在150-170℃；压力控制在0.4-0.6Mpa；袋口预热温度控制在90-120℃；颈热合温度控制在150-170℃；
8.灌封的药液温度控制在50℃以下，冷却水温度控制在15-20℃，压力控制在0.2-0.4Mpa；
9.从灌装口分别连接药液接口，灌装前应检查药液无可见异物，灌装前，调节装量，装量应控制标示量的百分百，方可灌装；
10.生产结束后按《灌装间清洗消毒操作规程》、《C级洁净区容器具清洗消毒操作规程》进行清场。在线清洁联动线设备、清洁A/C级层流风帘，拆除灌装针头、上下活塞、药液分配器、终端折叠式过滤器、联接软管等置容器具清洗间和滤器清洗间清洗消毒；按《C级洁净区清场操作规程》进行清场，更换相关文件、生产标示牌、檫净地面、墙壁、门窗及其他附属装置；
11.按《记录填写操作规程》（文件编号：SC·SOP·04·002-00）认真填写生产记录、清洁消毒记录、清场记录，并复核；
12.灌装和压塞在C级背景下的A级层流下进行； 13.应采用自动灌装和压塞机完成灌装和压塞过程； 14.应对灌封环境进行动态监控。
(七)灭菌
灭菌区应限制无关人员进入。 产品应在规定时间内进行灭菌。
产品灭菌主要有蒸汽灭菌和过热水喷淋或过热水浴三种。 ①蒸汽灭菌
采用清洁蒸汽(工业蒸汽经过滤除去铁锈等异物)为加热介质。冷却介质为经消毒处理的水。
②过热水喷淋
采用纯化水为直接接触产品的介质。在灭菌腔室中加入一定量的纯化水，通过循环泵经喷嘴均匀喷洒在产品上。纯化水通过由工业蒸汽加热的热交换器达到灭菌需要的温度。在冷却阶段该纯化水又通过低温水冷却的热交换器降温，并使产品降温。
③过热水浴
与过热水喷淋相同的加热一冷却原理。区别在于产品完全浸没在水中。 国际上普遍要求具有防止灭菌后产品二次污染微生物的措施，主要方法有： ①蒸汽灭菌采用的冷却介质为经消毒处理的水，消毒方法主要是化学消毒法，如加入次氯酸，使游离氯浓度达到lOppm以上并至少保持1小时，可以杀灭生长态的微生物。但该方法无法保证杀灭细菌芽孢，可靠性较差，已趋于淘汰。